Se fundó durante la presidencia de Bartolomé Mitre, el 9 de diciembre de 1864. Se establecía que los estudios durarían cinco años y que los programas y reglamentos se ajustarían a los vigentes en el Colegio Nacional de Buenos Aires.
Luego de asignársele la ubicación en el lugar donde funcionaba el primer colegio secundario, llamado San Miguel, que es el local de Rivadavia 29, donde funciona la Escuela y Liceo Vocacional Sarmiento, dependiente de la UNT. Comenzó a funcionar el 1 de marzo de 1865, con la dirección del Dr. Benjamín Villafañe. La construcción del local que hoy ocupa comenzó a fines de 1907 y principios de 1908. El edificio compone junto con el Teatro San Martín, la Legislatura y el antiguo Hotel Savoy una unidad arquitectónica con líneas italianizantes, muy de moda en la época. La inauguración del nuevo local y el cincuentenario se festejaron juntos el 8 de julio de 1914.
Por sus aulas pasaron notables personalidades que luego fueron destacados dirigentes de la vida política tucumana como Baltasar Iramain, Silvano Bores, Pedro Ruiz Huidobro, Federico Helguera, Tiburcio Padilla, Amador Lucero, Benjamín Paz, Manuel Lizondo Borda, Julio Presbich, Pablo Rojas Paz. También tuvo docentes destacados como el sabio Miguel Lillo.
Figuras de relevancia intelectual estudiaron en sus claustros como Víctor Massuh y César Pelli, quienes alcanzaron renombre internacional. También asistieron políticos de la talla del exgobernador Celestino Gelsi, el exvicegobernador Julio Díaz Lozano, el expresidente de la Cámara de Diputados Miguel Nazur y el actual gobernador José Alperovich.
Tuvo 23 rectores, pero se destacaron por su prolífica labor las conducciones de Oscar Emilio Sarrulle y Atilio G. De Moris. En los últimos 20 años creció en número de alumnos, y fue incorporando talleres y laboratorios, adpatándose a las exigencias de una educación de avanzada con gran calidad. En la actualidad, se encuentra dirigido por el Profesor Raúl Licchinsky y cuenta con 3.000 alumnos de ambos sexos, funcionando en turnos de mañana, tarde y noche, y albergando en el turno tarde al Liceo Remedios Escalada de San Martín.